战胜铜绿假单胞菌感染的方法

　　在美国，致病细菌给人们带来的威胁越来越大。每年大约有19000人死于抗药性金黄色葡萄球菌感染。这个数字超过了因艾滋病死亡的人数。不过，有些细菌的确有几分聪明劲儿。60年前，抗生素耐药菌就已出现在世间。自那时起，科学家就一直在孜孜不倦地研发第二代药物。这种药物攻击的靶点并非细菌本身，而是想切断细菌与细菌之间的通讯联系。然而，细菌的复杂性又一次超过了人们的预期，这使得相关的进展十分缓慢。如今社会进化生物学领域的一些发现或许能够帮助我们最终发现一种击败致病微生物的方法——通过“策反”其中一些成员，继而摧毁整个致病菌群体。

　　40年前，科学家发现一些细菌能够以某些小分子为媒介，向周围的细菌发送或接受来自它们的信息。这种被称之为“群体感应（quorum sensing）”的通讯方式使得细菌可以侦测它们的群体密度，并据此调整自身的行为。当周围有够多的成员足以形成一个“群体”时，细菌便开始产生一种导致宿主患病的有毒因子。这些细菌还可以聚集起来形成生物膜，这使得它们耐受抗生素的能力提高了1000倍。

　　群体感应在微生物世界是一种普遍存在的现象，许多研究者希望能找到破坏群体感应的方法。美国加利福尼亚州拉荷亚市Scripps研究所的化学生物学家Kim Janda将这样的策略称之为“暗战疗法”。抗生素杀灭细菌或阻止其生长，这使得抗药性突变体大行其道。然而破坏群体感应的药物并不剥夺致病菌的生命，仅仅是阻止其致病或形成生物膜。

　　现在的问题是效果良好的群体感应抑制剂难觅踪影。致病菌用于通讯的分子往往具有种属特异性，这使得研发广谱的抑制剂变得非常困难，而且目前在动物实验中证实有良好效果的抑制剂对人体却具有不小的毒性。一些研究者还担心，这些药物可能仅在群体形成之前，也就是在感染的起始阶段才有效。面对这些重重障碍，很少有制药公司愿意投资到这些领域的药物研发。美国威斯康辛-麦迪逊大学的化学家Helen Blackwell评论道：“人们对这种药物有点小心翼翼。”

　　然而在2009年1月，Edinburgh大学的进化生物学家Stuart West与其同事宣布，他们基于一个群体感应的细微差别，设计出一条新思路。此前人们就知道，一个菌群中并非所有的细菌都能正常地进行通讯。信号接收系统发生突变的细菌只能产生低水平的信号分子，而且无法接收信号，而信号发送系统发生突变的细菌恰好相反。

　　这些突变细菌还能从群体感应中得到好处，因为它们的邻居在生产信号分子以及接受和发送信号的时候需要消耗能量，而突变体则会节省很多。因此后者复制更快，数目也会变得更多。这使得突变体的后代占整个群体的比例越来越大。不过一旦突变体的比例过高，群体间的通讯就会变得十分稀少，不足以达到群体感应的临界点，从而菌群的致病性就会下降。

　　最近West与其同事使用正常铜绿假单胞菌（这是一种与医院内感染常常相关的细菌）感染了一组小鼠，另外两组小鼠感染的细菌除了一半正常菌株外，另一半分别为信号接收突变体和信号发送突变体。7天过后，感染混合细菌的存活小鼠数目是感染正常菌株组的两倍。“如果你不幸发生了细菌感染，向你身体里注射一些细菌突变体是条可行之道。这似乎有些疯狂，但有助于你的痊愈，”West说道。

　　West承认，这种疗法短时间内付诸实用尚不太可能。一方面利用更多的细菌来治疗细菌感染，这让病人接受起来相当困难，更别提管理机构了。不过他和同事还是为这一疗法申请了专利。他们试图利用突变体向一个菌群导入一些特定基因，为此他们仍在寻找相关的“特洛伊木马”。West解释道：“假设你被细菌感染，这种细菌恰好对抗生素存在抗性，那么首先让一些对抗生素敏感的间谍细菌混入正常菌群，然后让这种敏感性在菌群中扩散，很快利用现有的药物就可以对付整个菌群了。”

　　虽然这些特殊的治疗策略尚无成果涌现，但该领域的研究者依然对一些更加传统的群体感应抑制剂充满信心。比如Janda正在研发一种细菌疫苗，可以帮助免疫系统识别并清除群体感应过程中产生的分子。他和包括普林斯顿大学的生物学家Bonnie Bassler在内的其他科学家正对一种名为AI-2的分子展开研究。他们相信在诸多类型的细菌中，这种物质都扮演了信号分子的角色，具有成为群体感应广谱抑制剂的潜力。Blackwell还发现了数百个小分子，它们与信号分子十分相像，但不完全相同。这样的分子被导入到菌群中后，将打断致病菌间的通讯。她认为：“这一领域的前景是光明的，我们将大胆地走下去。”